开源证券发布研报称，小核酸药物布局减重适应症主要围绕INHBE和ALK7两个靶点。从企业布局角度来看，目前进度最快的是Arrowhead和Wave，INHBE siRNA分子都将在未来6个月内读出1期试验数据。临床前大鼠数据显示，Arrowhead的ALK7siRNA分子联用Tirzepatide可以进一步提升减重效果的同时，还有望带来更持久的疗效，从而实现更长间隔的给药(如月度、季度等)。同时，联用还有望实现高质量减重，即减脂不减肌。

开源证券主要观点如下：

减重赛道新风口：小核酸药物有望破局千亿美金市场

小核酸药物布局减重适应症主要围绕INHBE(Inhibin subunit beta E)和ALK7(Activin receptor-like kinase7)两个靶点。INHBE主要在肝脏细胞中表达，作为一种抑制性因子，负责编码并分泌Activin E。这一分子与其他配体(如GDF3,GDF11,ActB,ActE,ActAB,ActC,Nodal)共同作用，通过结合ALK7来调控脂肪代谢。ALK7主要在脂肪组织中表达，是INHBE发挥作用的受体。当Activin E与ALK7结合后，抑制脂解作用，导致非酯化脂肪酸(NEFA)水平下降。此外，脂肪细胞的肥大和功能紊乱进一步加剧，导致内脏脂肪堆积和胰岛素抵抗增加，这些都为肥胖的发生提供了生物学基础。

Arrowhead、Wave与Alnylam正加速布局减重赛道小核酸药物

从企业布局角度来看，目前进度最快的是Arrowhead和Wave，INHBE siRNA分子都将在未来6个月内读出1期试验数据。Alnylam虽然进度略慢，但布局最全面，IND-enabling阶段的分子覆盖了INHBE(肝脏靶向)、ALK7(脂肪靶向)、GeneD(肌肉靶向)。

小核酸药物联用GLP-1，有望解决多重未满足临床需求

临床前大鼠数据显示，Arrowhead的ALK7siRNA分子联用Tirzepatide可以进一步提升减重效果的同时，还有望带来更持久的疗效，从而实现更长间隔的给药(如月度、季度等)。同时，联用还有望实现高质量减重，即减脂不减肌。

此外，人类遗传学研究表明，INHBE或其受体ALK7的功能缺失(loss of function,LoF)携带者在一般人群中往往表现出更健康的代谢状态，具体特征包括更低的腰臀比、更少的内脏/腹部脂肪积累等，而整体BMI可能并无显著降低。这提示INHBE/ALK7通路在脂肪分布而非单纯体重调控中起着关键作用。因此，抑制INHBE/ALK7信号通路有望减少高危的腹部/内脏脂肪，而非单纯的减重。

风险提示

创新药研发热度下滑、药物临床研发失败、药物安全性风险等。