2026年6月22日，国家药品监督管理局（NMPA）通过优先审评审批程序，批准科济药业研发的舒瑞基奥仑赛注射液（商品名：恺力美）上市。该产品用于治疗Claudin 18.2（CLDN18.2）阳性、HER2阴性、既往至少二线治疗失败的晚期胃/食管胃结合部腺癌，成为全球首款正式获批的实体瘤CAR-T细胞疗法。

本次获批基于一项开放标签、多中心、随机对照的Ⅱ期临床试验（CT041-ST-01，NCT），研究结果已发表于《柳叶刀》及2025年ASCO年会。

研究共纳入156例Claudin 18.2阳性（免疫组化强度≥2+且阳性肿瘤细胞≥40%）的晚期胃/食管胃结合部腺癌患者，既往均接受过至少二线治疗并发生疾病进展。患者按2:1随机分配至舒瑞基奥仑赛组（n=104）或医生选择的标准治疗组（TPC，n=52）。舒瑞基奥仑赛以2.5×10⁸细胞的剂量进行最多三次输注。

在意向性治疗（ITT）人群中，独立评审委员会评估的主要终点——无进展生存期（PFS）结果如下：

· 舒瑞基奥仑赛组中位PFS：3.25个月（95% CI 2.86–4.53）

· 标准治疗组中位PFS：1.77个月（95% CI 1.61–2.04）

· 风险比（HR）0.37（95% CI 0.24–0.56），单侧log-rank p<0.0001

总生存期（OS）亦呈现改善趋势，舒瑞基奥仑赛组中位OS为7.92个月，标准治疗组为5.49个月（HR 0.693）。在实际接受研究药物治疗的人群（mITT）中，舒瑞基奥仑赛组的中位PFS为4.37个月（vs 1.84个月，HR 0.304），中位OS为8.61个月（vs 5.49个月，HR 0.601）。

安全性方面，舒瑞基奥仑赛组中≥3级治疗期间不良事件主要包括淋巴细胞计数降低（98%）、白细胞计数降低（77%）和中性粒细胞计数降低（66%）。细胞因子释放综合征（CRS）发生率为95%，整体安全性特征与CAR-T细胞治疗已知风险一致。

实体瘤CAR细胞疗法的核心瓶颈与多维挑战

自2017年以来，以Kymriah和Yescarta为代表的CAR-T疗法陆续获批上市，开启了细胞治疗时代，并在B细胞白血病、淋巴瘤及多发性骨髓瘤等血液肿瘤中展现出卓越疗效。相比之下，实体瘤CAR-T的发展历程更为曲折。尽管近年来随着Claudin18.2等新型靶点的突破，实体瘤CAR-T已迈入商业化新阶段，但抗原异质性、肿瘤微环境抑制以及肿瘤浸润不足等问题仍然制约着其广泛应用。探索如何跨越这些障碍，已成为当前CAR-T领域最重要的研究方向之一。

实体瘤普遍存在显著的抗原异质性，即同一肿瘤内部不同细胞亚群在抗原类型与表达水平上存在明显差异。这种不均一性使CAR-T细胞难以实现对全部肿瘤细胞的持续、精准识别与清除。在治疗选择压力下，还可能进一步发生免疫逃逸现象：抗原低表达或抗原阴性细胞亚群被“选择性保留”并逐步扩增，最终成为肿瘤复发的重要来源。此外，目前多数实体瘤靶点仍属于肿瘤相关抗原（TAAs），如HER2、MSLN、GPC3等，这类抗原在正常组织中也存在低水平表达。因此，在提升疗效的同时，如何平衡脱靶毒性与安全性，也成为CAR-T靶点设计中的关键挑战。

即使CAR-T细胞在循环系统中成功扩增并识别靶点，其进入肿瘤组织的过程仍面临多重物理屏障限制。其中，致密的细胞外基质（ECM）由癌症相关成纤维细胞（CAF）分泌的胶原蛋白、纤维连接蛋白及透明质酸等成分构成，形成高度致密的三维结构网络。这一结构显著阻碍T细胞迁移与肿瘤深部浸润。同时，实体瘤血管结构通常异常紊乱、通透性较差，并伴随较高的组织间液压力（Interstitial Fluid Pressure）。这些因素共同限制CAR-T细胞从血液循环进入肿瘤核心区域，降低其归巢效率与整体治疗效果。

与血液肿瘤不同，实体瘤构建了一个高度复杂且持续演化的免疫抑制微环境（Tumor Microenvironment, TME），从多个层面削弱CAR-T细胞的效应功能。TME中常富集调节性T细胞（Tregs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）及肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。这些细胞通过分泌抑制性细胞因子或竞争关键代谢底物（如精氨酸、色氨酸），直接抑制T细胞活性与增殖能力。同时，TGF-β、IL-10等免疫抑制性因子可进一步抑制T细胞效应功能，并促进癌症相关成纤维细胞（CAF）活化及细胞外基质重塑，从而加固免疫抑制屏障。此外，PD-L1、Galectin-9等分子在肿瘤细胞及TME组分中高表达，并与T细胞表面的PD-1、TIM-3等受体结合，诱导T细胞耗竭（T cell exhaustion），显著削弱CAR-T的持续杀伤能力与长期疗效。

图1. 限制CAR-T细胞抗肿瘤活性的外源性因素

 (Nature Reviews Drug Discovery, Vol. 20, Issue 7, 2021: 531–550)

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克服实体瘤挑战的创新策略

多靶点CAR策略：提升精准识别能力

针对抗原异质性，多靶点CAR设计成为重要方向。Dual CAR通过“AND逻辑门”机制提升特异性，在需双抗原识别时才激活，从而降低脱靶风险；TanCAR则将两个scFv串联于同一CAR分子，实现任一抗原触发激活，提升覆盖范围并降低逃逸风险。

重塑肿瘤微环境：增强局部免疫活性

Armored CAR-T通过工程化增强其调控微环境能力。局部分泌IL-12、IL-15或IL-18等细胞因子，可增强T细胞存活与扩增，并募集NK细胞与巨噬细胞，推动“冷肿瘤”向“热肿瘤”转化。同时，通过表达透明质酸酶或靶向FAP，可降解或重塑ECM，从而改善CAR-T浸润能力。

联合治疗与新型递送技术：拓展治疗边界

CAR-T可与PD-1/PD-L1/CTLA-4抑制剂联合应用，或通过CRISPR敲除PD-1以延长功能持续性并降低耗竭风险。在递送层面，In Vivo CAR-T通过Ab-LNP等系统实现体内CAR基因或mRNA递送，使T细胞原位编程，有望简化制备流程、缩短治疗周期，并降低对淋巴清除的依赖。目前该技术主要集中于血液肿瘤及自身免疫疾病，在实体瘤领域仍处早期探索阶段。此外，溶瘤病毒联合治疗可释放新抗原与炎症信号，增强CAR-T浸润并放大抗肿瘤免疫反应。

图2. 肿瘤微环境（TME）的抑制特征及免疫调控策略（doi:10.1016/j.medj.2026.101028）

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结语

尽管实体瘤CAR-T仍面临抗原异质性、物理屏障及免疫抑制微环境等多重挑战，但随着靶点发现的持续拓展、细胞工程技术的不断进步以及递送与联合治疗策略的快速演进，CAR-T在实体瘤领域的应用边界正在被逐步拓宽。从多靶点识别策略到微环境重塑，从体内递送技术到多模式联合治疗，一系列创新路径正在共同推动这一领域从“可行性探索”走向“系统性突破”。可以预见，随着基础研究与转化医学的进一步融合，实体瘤CAR-T有望在不断优化中实现疗效与安全性的平衡，并在未来肿瘤免疫治疗格局中发挥更加重要的作用。

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在实体瘤CAR-T研发不断深入的过程中，高质量、功能活性可靠的靶点蛋白在靶点筛选、CAR构建、亲和力优化及功能验证等关键环节中发挥着重要作用。

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